Cách tiếp cận thế hệ thứ hai đối với năng lượng nhiệt hạch có kiểm soát bao gồm kết hợp heli-3 (3 2He) và deuteri (2 1H). Phản ứng này tạo ra ion heli-4 (<sup id="mwAes">4</sup> <sub id="mwAew">2</sub> He) (giống như hạt alpha, nhưng có nguồn gốc khác nhau) và proton năng lượng cao (ion hydro tích điện dương) (1 1 p). Lợi thế tiềm năng quan trọng nhất của phản ứng nhiệt hạch này để sản xuất năng lượng cũng như các ứng dụng khác nằm ở khả năng tương thích với việc sử dụng các trường tĩnh điện để kiểm soát các ion nhiên liệu và các proton hợp hạch. Các proton tốc độ cao, như các hạt tích điện dương, có thể có động năng của chúng được chuyển đổi trực tiếp thành điện năng, thông qua việc sử dụng các vật liệu chuyển đổi trạng thái rắn cũng như các kỹ thuật khác. Hiệu suất chuyển đổi tiềm năng là 70% có thể là có thể, vì không cần phải chuyển đổi năng lượng proton thành nhiệt để điều khiển một máy phát điện chạy bằng tua-bin [cần dẫn nguồn].

Đã có nhiều tuyên bố về khả năng của các nhà máy điện heli-3. Theo những người đề xuất, các nhà máy điện nhiệt hạch hoạt động bằng deuteri và heli-3 sẽ cung cấp vốn và chi phí vận hành thấp hơn so với các đối thủ cạnh tranh do độ phức tạp kỹ thuật thấp hơn, hiệu suất chuyển đổi cao hơn, kích thước nhỏ hơn, không có nhiên liệu phóng xạ, không ô nhiễm không khí hoặc nước, và chỉ yêu cầu xử lý chất thải phóng xạ ở mức độ thấp. Ước tính gần đây cho thấy sẽ cần khoảng 6 tỷ đô la vốn đầu tư để phát triển và xây dựng nhà máy điện nhiệt hạch heli-3 đầu tiên. Phá vỡ tài chính ngay cả với giá điện bán buôn ngày nay (5 US cent mỗi kilowatt giờ) sẽ xảy ra sau khi năm nhà máy 1- gigawatt được đưa vào hoạt động, thay thế các nhà máy thông thường cũ hoặc đáp ứng nhu cầu mới.[64]

Thực tế không quá rõ ràng. Các chương trình hợp hạch tiên tiến nhất trên thế giới là hợp hạch giam cầm quán tính (như Cơ sở đánh lửa quốc gia) và phản ứng tổng hợp từ tính (như ITER và Wendelstein 7-X). Trong trường hợp trước đây, không có lộ trình vững chắc để phát điện. Trong trường hợp sau này, việc phát điện thương mại không được mong đợi cho đến khoảng năm 2050.[65] Trong cả hai trường hợp, loại hợp hạch được thảo luận là đơn giản nhất: hợp hạch DT. Lý do cho điều này là hàng rào Coulomb rất thấp cho phản ứng này; cho D + 3He, hàng rào cao hơn rất nhiều, và nó thậm chí còn cao hơn đối với 3He-3He. Chi phí khổng lồ của các lò phản ứng như ITER và Cơ sở đánh lửa quốc gia phần lớn là do kích thước to lớn của chúng, nhưng để mở rộng đến nhiệt độ plasma cao hơn sẽ đòi hỏi các lò phản ứng vẫn lớn hơn nhiều. Proton 14,7 MeV và hạt alpha 3,6 MeV từ phản ứng tổng hợp D, 3He, cộng với hiệu suất chuyển đổi cao hơn, có nghĩa là thu được nhiều điện hơn trên mỗi kg so với phản ứng tổng hợp DT (17,6 MeV), nhưng không nhiều hơn thế. Một nhược điểm nữa, tốc độ phản ứng đối với phản ứng tổng hợp heli-3 không đặc biệt cao, đòi hỏi một lò phản ứng lớn hơn hoặc nhiều lò phản ứng hơn để tạo ra cùng một lượng điện.

Để cố gắng làm việc xung quanh vấn đề này của các nhà máy điện ồ ạt lớn mà thậm chí có thể không tiết kiệm với phản ứng nhiệt hạch DT, chứ chưa nói đến nay phản ứng tổng hợp D- 3 He khó khăn hơn, một số lò phản ứng khác đã được đề xuất Fusor, Polywell, Focus fusion, và nhiều hơn nữa, mặc dù nhiều khái niệm này có vấn đề cơ bản với việc đạt được mức tăng năng lượng ròng, và nói chung là cố gắng đạt được phản ứng tổng hợp trong trạng thái mất cân bằng nhiệt, một điều có khả năng chứng minh là không thể,[66] và do đó, các chương trình dài này có xu hướng gặp khó khăn trong việc tài trợ mặc dù ngân sách thấp. Tuy nhiên, không giống như các hệ thống nhiệt hạch "lớn", "nóng", nếu các hệ thống đó hoạt động, chúng có thể mở rộng ra các nhiên liệu " aneutronic " có rào cản cao hơn, và do đó những người đề xuất của chúng có xu hướng thúc đẩy phản ứng tổng hợp p-B, không cần nhiên liệu ngoại lai như heli -3.